Wien, 20. Februar 2017. STAT5 kontrolliert in Blutzellen Reifung und Teilung. Während der Entwicklung von Blutzellen wird es durch eine Tyrosin-Phosphorylierung aktiviert und kann dank dieser Markierung bestimmte Gene ein- oder abschalten. Diese Aktivierung ist in gesunden Zellen nur sehr kurzfristig und wird schnell wieder entfernt. In STAT5-abhängigen Tumorzellen entsteht ein kontinuierliches Signal durch eine langfristige Phosphorylierung.  Dadurch verschiebt sich unter anderem das Muster an eingeschalteten Genen und die Zellen beginnen sich unkontrolliert zu teilen. So entsteht eine STAT5-abhängige Leukämie.

Zum Wachsen braucht jeder Organismus nicht nur Energie, sondern auch Baustoffe. Komplexe Stoffwechselprozesse stellen Zellen die notwendigen Bausteine zur Verfügung, um zu wachsen und sich dann teilen zu können. In einer gesunden Zelle bildet sich ein Gleichgewicht bei Stoffwechselprozessen, in dem Zucker zur Energiegewinnung vollständig zu Kohlendioxid „verbrannt“ wird. In Krebszellen wird dieses Gleichgewicht verschoben. Zucker wird für die Energiegewinnung nicht mehr vollständig oxidiert, sondern  vermehrt für Wachstum und schnelle Zellteilung verwendet.

Als Tankanzeige für die Energieversorgung der Zelle dient das Zuckermolekül UDP-GlcNAc. Ist die Zelle gut mit Nährstoffen versorgt, wird dieses Molekül im Überfluss gebildet und so der Zelle signalisiert, dass der Tank sozusagen voll ist. Ein bestimmtes Enzym kann dieses Zuckermolekül wie eine Markierung an verschiedenen Eiweißstoffen anbringen und so Stoffwechselprozesse steuern. „Wir untersuchen STAT5, das an einer bestimmten Stelle (T92) mit GlcNAc markiert werden kann. Mittels gentechnischer Verfahren haben wir eine Variante von STAT5 hergestellt, die diese Markierung nicht tragen kann, um ihren Einfluss auf dieses Onkogen zu entschlüsseln. Diese Variante ist sozusagen blind für die Tankanzeige und simuliert den Zustand eines leeren Tanks“, erklärt die Erstautorin Patricia Freund vom Institut für Tierzucht und Genetik der Veterinärmedizinischen Universität Wien ihren experimentellen Ansatz.

Die Forschenden haben jetzt festgestellt, dass die STAT5 Variante ohne GlcNAc Markierung nicht nachhaltig Tyrosin-phosphoryliert wird. Somit fehlt die nachhaltige Aktivierung, die notwendig ist für eine Transformation von Zellen in Krebszellen. „Wenn der Tank leer ist, kann die Zelle sich nicht teilen“, erklärt Moriggl. Die Signale einer guten Versorgung von Nährstoffen, also einer hohen Konzentration von UDP-GlcNAc, sind eine Voraussetzung, dass onkogene Signale über STAT5 den Zellkern erreichen. „Wir können also STAT5 abschalten, wenn wir ihm selektiv vortäuschen, dass der Nährstofftank der Zelle leer ist. Gemeinsam mit unseren Kollaborationspartnern werden wir nun das therapeutische Potential dieser Strategie erforschen“, erläutert Moriggl das Anwendungspotential seiner Forschung.

Diese Forschung wurde mit Unterstützung einer privaten Melanoma Donation aus Liechtensteine durchgeführt ausserdem teilweise aus Mitteln des FWF-geförderten SFB-F28 „Jak-Stat Signalling: from Basics to Disease“ und SFB-F47 „Myeloide Neoplasien“ bestritten.

Service:

P Freund, M A Kerenyi, M Hager, T Wagner, B Wingelhofer, H T T Pham, M Elabd , X Han , P Valent, F Gouilleux, V Sexl, O H Krämer, B Groner and R Moriggl:

“O-GlcNAcylation of STAT5 controls tyrosine phosphorylation and oncogenic transcription in STAT5-dependent malignancies”

Leukemia accepted article preview 11 January 2017; doi: 10.1038/leu.2017.4

http://www.nature.com/leu/journal/vaop/naam/abs/leu20174a.html

Kontakt:
Richard Moriggl
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Über das Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung (LBI-CR)

Das LBI-CR konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Mausmodelle für Krebserkrankungen und deren Analyse um neue Einsichten über die Grundlagen von Krebserkrankungen zu erreichen. Das Institut forscht auf internationalem Niveau an den Grundlagen der Krebsentstehung mit modernsten genetischen Methoden. Mit einem besonderen Fokus für die Signalkooperation in Tumorzellen verfolgen die Forscher das Ziel wissenschaftliche Errungenschaften in neue therapeutische Ansätze zu übersetzen. Das LBI-CR führt seine Forschung in enger Zusammenarbeit mit seinen Partnern Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie, Medizinische Universität Wien, Verterinärmedizinische Universität, St. Anna Kinderkrebsforschung und der Firma TissueGnostics durch.

Über die Ludwig Boltzmann Gesellschaft

Die Ludwig Boltzmann Gesellschaft (LBG) ist eine außeruniversitäre Forschungsorganisation mit Sitz in Wien und betreibt Forschungsinstitute (Ludwig Boltzmann Institute) in den Bereichen der Humanmedizin/Life Sciences sowie der Geistes-, Sozial- und Kulturwissenschaften. Sie initiiert gemeinsam mit akademischen und anwendenden Partnern innovative Forschungsthemen und ist spezialisiert auf translationale Forschung – die Brücke zwischen Grundlagenforschung und Anwendung. In den geistes- und sozialwissenschaftlichen Instituten werden die interdisziplinär erarbeiteten Forschungsergebnisse in Konferenzen und wissenschaftlichen Veranstaltungen dem Fachpublikum kommuniziert sowie mittels publikumswirksamer Aktivitäten der breiten Öffentlichkeit zugänglich gemacht. www.lbg.ac.at